Агонисты гонадотропин рилизинг гормона. Гонадотропин-рилизинг гормон, его функции в организме и применение в медицине Гнрг препараты
В последние годы расширились возможности гормональной терапии рака в связи с клиническим применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. В 1971 г. A. Schally удалось установить, что стимуляция продукции гонадотропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона - осуществляется гипоталамическим нейромедиатором - декапептидом - гонадотропин-рилизинг-гормоном. Ритмическая его секреция, обеспечивающая синтез и выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, является необходимым условием сохранения гормональной активности яичек - продукции тестостерона. Открытие структуры гонадотропин-рилизинг-гормона привело к синтезу его аналогов (около 700) со свойствами агонистов, значительно превышающих биологическую активность нативного гормона и характеризующихся пролонгированным действием. Биологический потенциал синтетических дериватов гонадотропин-рилизинг-гормона определяется их выраженной ферментативной стабильностью и повышенным сродством к рецепторам гонадотропинов аденогипофиза. Первоначально синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона нашли применение при дефиците эндогенного гонадотропин-рилизинг-гормона у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом, замедленным половым развитием, крипторхизмом, олигоазооспермией. Однако при использовании синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в физиологических дозах не удалось добиться положительного эффекта в связи с малым биологическим периодом полураспада этого гормона.
Совершенно неожиданным оказалось действие сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона - отмечен парадоксальный эффект: торможение секреции гонадотропинов и подавление гормональной активности яичек. Механизм действия сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона включает: 1) первичную кратковременную стимуляцию секреции лютеинизирующего гормона с последующим развитием рефрактерности рецепторов гонадотропинов к влиянию гонадотропин-рилизинг-гормона (феномен десенситизации), в результате чего уменьшается секретируемый пул лютеинизирующего гормона; 2) непосредственное тормозящее влияние агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на продукцию андрогенов яичками путем блокирования специфических рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона на мембранах клеток Лейдига; 3) истощение рецепторов пролактина в яичках и снижение уровня эстрогенов в плазме крови. При длительном введении сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона стабильно снижается концентрация тестостерона в крови до значений, наблюдаемых после орхиэктомии (0,2 -0,4 мкг/л). Внедрению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в практику лечения рака предстательной железы предшествовали экспериментальные исследования на крысах-самцах линии Копенгаген F-1. При введении крысам суперактивного агониста гонадотропин-рилизинг-гормона - DTrp6 - ЛГ-РГ (decapeptyl) произошел регресс первичного очага рака предстательной железы - трансплантированной в организм животного аденокарциномы предстательной железы Dunning-R-3327H, которая является удобной моделью рака предстательной железы человека в связи с сохранением ее качеств андрогенозависи-мости и гистологическим строением опухоли высокодифференцированного типа. В связи со свойством аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона подавлять секрецию андрогенов в яичках до кастрационных уровней и отсутствием побочного действия этих препаратов при длительном лечении в последнее время возникла тенденция к их использованию для лечения рака предстательной железы вместо эстрогенотерапии и орхиэктомии. В то же время эффективность монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, так как они блокируют секрецию тестикулярных андрогенов, не влияя на продукцию андрогенов корой надпочечников. Кроме того, при монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в течение первых 5-10 дней кратковременно повышается содержание тестостерона в крови, что увеличивает риск обострения опухолевого процесса.
В настоящее время многочисленные препараты группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона внедрены в клиническую практику лечения больных раком предстательной железы. Препараты различаются по способу действия, но все они обладают схожим эндокринным и клиническим эффектом, который в значительной степени определяется дозой препарата и способом его введения. Одним из наиболее распространенных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении рака предстательной железы является buserelin (Ное 766, фирма Hoechst, ФРГ). Препарат относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона пролонгированного действия, является нонапептидом. Механизм его действия связан с блокадой рецепторов гонадотропинов на уровне аденогипофиза. После кратковременной первоначальной стимуляции секреции выделения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона происходит торможение их синтеза и угнетение гормональной активности яичек со снижением уровня тестостерона в крови. Препарат не оказывает токсического действия. Эффективность его по отношению к торможению тестикулярного стероидогенеза одинакова при введении под кожу, в мышцу, вену. Buserelin применяют в дозе 2 мг/сут подкожно в течение 3-,6 дней, а в последующем - Интраназально по 0,4-1,2 мг/сут в течение 24 нед. В процессе лечения по этой схеме больных диссеминированным раком предстательной железы после первоначального повышения уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона в плазме крови (в первые 3 дня лечения) происходит их снижение к 6-му дню введения препарата; низкие уровни этих гормонов сохраняются в течение 24 нед. Поддерживающая терапия длительным введением препарата Интраназально обеспечивает эффективное и устойчивое торможение секреции тестостерона яичками (до 6 мес), уровень которого в крови достигает значений, наблюдаемых после орхиэктомии (ниже 1 мкг/л). Гистологические исследования биоптатов предстательной железы спустя 3 - 6 мес от начала лечения препаратом отражают значительный регресс признаков злокачественности в ткани рака предстательной железы. Buserelin можно использовать при лечении впервые выявленного метастатического рака предстательной железы. При интраназальном его введении наибольшая степень торможения андрогенной секреции яичек достигается дозой 1 мг/сут (по 0,2 мг 3 -5 раз в сутки). Это подтверждается длительным периодом сохранения объективных признаков регресса рака предстательной железы (до 16 мес) по данным КТ, сцинтиграфии костей, активностью простатической фракции кислой фосфатазы в крови. Следует отметить, что при парентеральном введении препарата достигается более выраженное понижение уровней тестостерона в крови, чем при интраназальной аппликации. Эффективность buserelin определяется дозой и способом его введения в организм. В высоких дозах при парентеральном введении (1,5 мг/сут) он приводит к выраженному и длительному снижению содержания тестостерона в крови до уровня ниже 1 мкг/л; доза 0,05 мг/сут менее эффективна в достижении кастрационных уровней тестостерона в крови. Интраназальная доза 1,2 мг/сут более эффективна, чем 0,4 мг/сут. В то же время интраназальная аппликация без предшествующего парентерального введения препарата не является оптимальным путем достижения медикаментозной кастрации, что обусловлено абсорбцией менее 10% препарата. Стойкое снижение содержания тестостерона в плазме крови до уровня ниже 1 мкг/л достигается первоначальным введением buserelin подкожно в дозе 1,5 мг/сут в течение 7 дней с последующей поддерживающей терапией - интраназальной аппликацией в дозе 1,2 мг/сут в течение 4 - 29 мес. При этой схеме лечения уровень тестостерона понижается до следовых величин (0,5 мкг/л) уже к концу 1-го месяца лечения и сохраняется в этих пределах в течение 12 нед. Наряду с этим к 14-му дню лечения понижается уровень лютеинизирующего гормона в плазме крови. При лечении buserelin уменьшение размеров предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и эхографии прослеживается в течение 24 мес. Длительное применение препарата (в течение 24 мес) в ряде случаев дает хороший результат при диссеминированном раке предстательной железы с метастазами в легкие, что подтверждается исчезновением метастатической опухоли по данным рентгенологических исследований и КТ. Положительная лечебная реакция метастатической опухоли на аналог гонадотропин-рилизинг-гормона может найти объяснение в сохранений в ее структуре гормональночувствительной клеточной субпопуляции. Отсутствие лечебного эффекта связано с потерей андрогенозависимости рака предстательной железы и может служить тестом раннего выявления гормональной резистентности опухоли. При длительном лечении buserelin не отмечено признаков раздражения желудочно-кишечного тракта, гинекомастии, тромбоэмболических осложнений, изменения биохимизма крови, артериального давления; побочное его действие («приливы», ощущение жара) наблюдается у 65 - 80% больных. В последние годы синтезирован Depo-buserelin, позволяющий устранить повторные интраназальные аппликации препарата или его парентеральное введение несколько раз в сутки. Depobuserelin в виде таблеток диаметром 5 мм вводится через небольшой разрез в подкожную клетчатку передней поверх; ности живота. Таблетка содержит 5 мг препарата; имплантации производят? ся с интервалом в 1 мес. Лечение проводится в течение 1 - 8 мес (в среднем 4 мес) под контролем за содержанием в крови тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. Depobuserelin эффективен как первичный метод лечения впервые выявленного рака предстательной железы у больных старческого возраста, и его преимущество заключается в стойком и длительном снижении уровней тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, не повышающихся при повторных имплантациях.
Медикаментозная кастрация больных раком предстательной железы может быть достигнута комбинированной терапией двумя синтетическими аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона - buserelin и decapeptyl (DTrp6-ЛГ-РГ). Decapeptyl является декапептидом со свойствами аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, которые подтверждены многочисленными экспериментальными исследованиями. Доказаны высокая эффективность препарата в подавлении секреции тестостерона у больных раком предстательной железы, его низкая токсичность и отсутствие побочного действия. Сочетание buserelin и decapeptyl эффективно при лечении метастатического рака предстательной железы. В результате комбинированной терапии стойко сохраняются низкие величины тестостерона (в течение 6 - 48 нед), в крови нормализуется активность простатической фракции кислой фосфатазы и снижается активность щелочной фосфатазы, улучшается пассаж мочи у больных с предшествующими симптомами обструкции нижних мочевых путей, уменьшается размер предстательной железы по данным эхографии; у больных с диффузными метастазами в костях значительно уменьшается интенсивность болевого синдрома и наблюдается регресс очагов метастазов по данным сцинтиграфии.
Лечение проводится по следующей схеме: decapeptyl в дозе 0,1 мг подкожно + buserelin в дозе 0,05 мг/сут подкожно или 0,5 мг 2 раза в день Интраназально. Монотерапия decapeptyl используется для лечения больных с впервые выявленным раком предстательной железы стадий T2NxM0, Т3 -4Nx-1М0-1. Препарат вводится внутримышечно ежемесячно в дозе 3 мг в течение до 6 мес. Лечение decapeptyl по сравнению с орхиэктомией более эффективно по отношению к длительности ремиссии и стойкому снижению уровней тестостерона в крови.
В группу синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы, входит ICI-118630 (zoladex). Препарат является синтетическим декапептидным аналогом естественного ЛГ-РГ, вводится ежедневно подкожно по 0,25 мл 2 раза в сутки в течение 1-й недели лечения с последующим снижением дозы до 0,25 мг/сут в течение 12 нед. К концу 2-й недели лечения значительно снижается содержание лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови. Препарат эффективен в лечении впервые выявленного диссеминированного рака предстательной железы и у больных раком предстательной железы, получавших стандартное гормональное лечение с последующим развитием рецидива заболевания. Клиническое улучшение проявляется уменьшением размеров первичного очага рака предстательной железы, значительным ослаблением болевого синдрома, регрессом костных метастазов или их стабилизацией. В последние годы в лечении больных с впервые выявленным метастатическим раком предстательной железы получил распространение депо-препарат ICI-118630. Он вводится подкожно в дозе 3,6 мг один раз в месяц; длительность лечения определяется объективными и субъективными признаками улучшения и может составлять от 5 до 19 мес. Для устранения возможного обострения заболевания в начальном периоде Лечения этим препаратом рекомендуется за неделю до первой инъекции и в течение недели после нее провести короткий курс лечения диэтилстильбэстролом по 1 мг 3 раза в сутки. Препарат высокоэффективен в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы. При его применении улучшается общее состояние больных, происходит регресс или стабилизация метастазов в костях.
К синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона высокой биологической активности относится leuprolid. Его биологическая активность в 12 - 20 раз выше, чем нативного гонадотропин-рилизинг-гормона. Препарат обладает высокой эффективностью в подавлении секреции тестостерона, лютеинизирующего гормона, уменьшении концентрации рецепторов лютеинизирующего гормона в яичках, что сопровождается значительным снижением массы предстательной железы, семенных Пузырьков, яичек. Результаты экспериментальных исследований, показавшие дозозависимый эффект препарата и отсутствие токсических свойств, легли в основу выбора оптимальной его дозы для лечения больных раком предстательной железы, которая составляет 1 - 10 мг/сут. Эта доза контрастирует с более низкими дозами других синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы. Торможение синтеза и выделения лютеинизирующего гормона наиболее выражено при лечении высокими дозами leuprolid (10 мг/сут), который вводится подкожно. Наряду с этим препарат в дозе 20 мг/сут проявляет высокую эффективность и минимальную токсичность в лечении больных раком предстательной железы стадий T2N0M0,T3 - 4Nx - 1М0- 1, ранее неполучавших эндокринотерапию. При этом утке в периоде 2-недельного лечения происходит значительное снижение содержания в крови тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. К 3 нед лечения уровни тестостерона в крови составляют менее 1 мкг/л и сохраняются на этих величинах в течение 48 нед лечения. Эффективность длительного применения leuprolid у ранее не леченных больных раком предстательной железы, проявляющаяся умеренно или значительно выраженной регрессией первичного очага рака предстательной железы, метастазов, уменьшением болевого синдрома, снижением активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, соответствует лечебной реакции на эстрогенотерапию или орхиэктомию. Чрезвычайно важно отметить, что повышение содержания в крови пролактина и дегидроэпиандростерона, связанное с рецидивом рака предстательной железы, не наблюдается у больных, получающих лечение leuprolid. Это дает основание рекомендовать этот препарат в качестве первичного метода лечения больных раком предстательной железы с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых эстрогенотерапия повышает риск тромбоэмболических осложнений. В отличие от других синтетических аналогов ГН -РГ, leuprolid в высоких дозах обладает свойством более значительно подавлять продукцию лютеинизирующего гормона и снижать его уровень в крови до следовых величин, а в моче - до величин, наблюдаемых в период, предшествующий половому созреванию. Эти наблюдения имеют важное значение в выборе препарата группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения больных раком предстательной железы с учетом предшествующей эндокринотерапии.
При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона больных раком предстательной железы, которые ранее не подвергались орхиэктомии, нет необходимости полного выключения продукции лютеинизирующего гормона для достижения медикаментозной, кастрации; в этих случаях эффективны buserelin, decapeptyl, обеспечивающие непосредственное торможение стероидогенеза на уровне яичек. У больных раком предстательной железы, ранее подвергшихся орхиэктомии, происходит растормаживание гонадотропной активности аденогипофиза, что сказывается на активизации роста опухоли; в таких случаях рационально лечение высокими дозами leuprolid. Лечение leuprolid хорошо переносится больными, препарат не обладает побочным действием эстрогенов, отсутствует болезненность в местах подкожных инъекций. Побочное действие препарата проявляется «приливами», которые по своей интенсивности значительно меньше выражены, чем после орхиэктомии. В течение первых дней лечения leuprolid в связи с кратковременным повышением содержания тестостерона в крови отмечается транзиторное усиление болевого синдрома у больных с метастазами в костях. Однако это не сопровождается объективными признаками ухудшения заболевания, и уже спустя неделю лечения намечаются признаки улучшения. В то же время транзиторная стимуляция рака предстательной железы нежелательна у истощенных больных с раковой интоксикацией, тяжелыми неврологическими осложнениями, в связи с чем им противопоказано лечение leiprolid. Представляют интерес сравнительные данные об эффективности лечения 1 мг/сут leuprolid (подкожно) и диэтилстильбэстрол в дозе 3 мг/сут больных раком предстательной железы стадии D2 . Из 98 больных метастатическим раком предстательной железы, получавших leuprolid, объективные признаки полного или частичного регресса заболевания отмечены в 86% наблюдений по сравнению с 85% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Выживаемость к одному году лечения составляла 87% при получении leuprolid и 78% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Если эффективность лечения в течение 12 нед leiprolid и диэтилстильбэстролом значительно не различалась, то степень побочного действия диэтилстильбэстрола оказалась более выраженной. Гинекомастия наблюдалась у 50% больных, получавших эстрогенотерапию; тошнота, рвота, отеки нижних конечностей проявились у 16%. В то же время при лечении leuprolid эти симптомы имели место в 2 - 3% наблюдений. Тромбоэмболические осложнения при лечении диэтилстильбэстролом развились в 7 % наблюдений и составляли менее 1 % при лечении leuprolid. Вазомоторные реакции в виде «приливов» преимущественно возникали при назначении leuprolid. Таким образом, сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы 3 мг диэтилстильбэстролом и 1 мг/сут leuprolid показало их одинаковый клинический эффект, снижение тестостерона в крови до кастрационных уровней, падение активности простатической фракции кислой фосфатазы крови, уменьшение болевого синдрома и улучшение общего состояния больных. В то же время отмечалось значительное различие в проявлении побочного действия препаратов. В связи с этим leuprolid представляет ценную альтернативу в лечении больных раком предстательной железы с высоким риском тромбоэмболических осложнений. При длительном лечении этим препаратом не развивается андрогенорезистентности опухоли, что является его ценным преимуществом. Длительное лечение им приводит к выраженным морфологическим изменениям в яичках, напоминающим гистологическую картину, наблюдаемую после эстрогенотерапии. Гистоморфологическая картина яичек после длительного лечения leuprolid характеризуется нарушением процесса сперматогенеза, в канальцах прослеживаются лишь сперматогонии. Наряду с этим уменьшается число клеток Лейдига и развиваются перитубулярный фиброз и сморщивание клеточных мембран.
В оценке эффективности лечения рака предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона важная роль принадлежит трансректальной эхографии, позволяющей определить изменения объема предстательной железы в динамике и сравнить полученные данные с изменением уровней тестостерона в плазме крови. Динамика изменений объема предстательной железы у больных раком предстательной железы при лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона находится в тесной зависимости от колебаний содержания тестостерона в крови. После орхиэктомии объем железы у больных раком предстательной железы уменьшается значительно быстрее, чем в процессе лечения аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, что определяется резким падением уровней тестостерона в крови в течение первых дней после операции. При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона транзиторное повышение содержания тестостерона в крови в течение первой недели введения этих препаратов сопровождается первоначальным увеличением объема железы и последующим ее уменьшением в течение 4-месячного периода лечения (тип А). Наряду с таким характером динамики изменений объема железы в ряде случаев отмечается медленное уменьшение объема железы без первоначального его кратковременного повышения (тип Б). Изменение объема железы типа А отражает повышенную чувствительность опухоли к тестостерону и, следовательно, дает основание предполагать лучший прогноз, чем при типе Б.
При длительном лечении больных раком предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в крови сохраняется около 10% циркулирующих андрогенов, секретируемых корой надпочечников. После выключения функции яичек у больных раком предстательной железы продукция надпочечниковых андрогенов усиливается под влиянием различных факторов - стресса, боли, сопутствующих заболеваний, метаболических сдвигов. Этим обеспечиваются андрогенные стимулы для клеточных популяций рака предстательной железы, сохранивших гормональную чувствительность. Биологическое значение андрогенов надпочечников в активации роста рака предстательной железы связано с их возможной трансформацией на клеточном уровне предстательной железы в биологически активные метаболиты. Это объясняет положительный лечебный эффект эстрогенотерапии и орхиэктомии лишь в 60-70% случаев. Стремление улучшить результаты гормонального лечения больных раком предстательной железы привело к мысли об использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами с целью подавления продукции андрогенов яичек и нейтрализации надпочечниковых андрогенов. Чистые антиандрогены (флютамид, анандрон) не препятствуют торможению тестикулярных андрогенов аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Чистые антиандрогены не угнетают гонадотропную и адренальную активность, что предотвращает развитие недостаточности коры надпочечников, но в то же время активно препятствуют поглощению тестостерона и дигидротестостерона клетками рака предстательной железы. Важным аргументом целесообразности использования аналога гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с антиандрогеном является подавление транзиторной стимуляции тестикулярного андрогенного биосинтеза, которое
происходит в течение первых дней введения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, что позволяет предотвратить возможную активацию опухолевого процесса. При комбинированной терапии используется один из аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (buserelin в дозе 0.5 мг/сут подкожно или leuprolid в дозе 10 мг/сут подкожно) в сочетании с флютамидом (250 мг внутрь 3 раза в сутки) или анандроном (100 мг 3 раза в сутки). Лечение проводится в течение 17 - 20 мес. Лечение антиандрогеном начинается за день до первого введения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Опыт комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами свидетельствует о ее большей эффективности при первичном лечении больных метастатическим раком предстательной железы по сравнению с ранее получавшими эстрогенотерапию или после орхиэктомии. Высокая частота объективных признаков улучшения (95,4%) при использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами у ранее не леченных больных свидетельствует о том, что даже на стадии диссеминации рака предстательной железы сохраняет чувствительность к андрогенам. В противоположность этому, при предшествующей эстрогенотерапии или орхиэктомии воздействие на рак предстательной железы низких уровней адренальных андрогенов на фоне устранения влияния тестикулярных андрогенов способствует развитию автономного роста опухолевых клеток. Этим объясняются неудовлетворительные результаты комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами, составляющие около 60% у больных раком предстательной железы, ранее получавших эстрогенотерапию или подвергшихся орхиэктомии . Гормональная резистентность рака предстательной железы для лечения эстрогенами развивается в течение довольно короткого периода времени (от 2 нед до 1 мес). Чистые антиандрогены предотвращают утрату андрогеночувствительности рака предстательной железы в присутствии низких уровней андрогенов, что частично объясняет положительные результаты использования первичной комбинированной терапии. Антиандрогены не только блокируют стимулирующий эффект адренальных андрогенов на рост рака предстательной железы, метаболиты которых сохраняются в ткани опухоли после медикаментозной или хирургической кастрации, но и тормозят спонтанное действие свободных рецепторов андрогенов и тем самым предотвращают или замедляют развитие андрогенорезистентности опухоли. Большинство раков предстательной железы приобретают автономный рост или резистентность к лечению ко времени рецидива после эстрогенотерапии или орхиэктомии. В связи с этим отсроченная комбинированная терапия аналогами РН-РГ и антиандрогенами окажется менее эффективной в отношении выживаемости и длительности ремиссии по сравнению с ее проведением ко времени первоначального установления диагноза. Комбинированная терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и чистым антиандрогеном является лучшим альтернативным методом лечения при рецидиве рака предстательной железы после первоначальной стандартной эндокринотерапии. Комбинированное лечение аналогом РН-РГ и антиандрогеном, основанное на классической гипотезе торможения секреции андрогенное, является перспективным методом, имеющим несомненные преимущества перед эстрогенотерапией и орхиэктомией в более высокой эффективности и отсутствии побочного действия.
Введение
Знакомство с препаратами и протоколами
Наконец, были разработаны четыре лекарственные соединения, обладающие сочетанием адекватного ант-ГнРГ действия и безопасности, прошедшие должные доклинические и клинические испытания в рамках протоколов стимуляции яичников с целью лечения бесплодия:
- Nal-Glu
- Antid
- Cetrorelix («Цетротид/Cetrotide»).
- Ganirelix («Оргалутран/Orgalutran/Antagon»).
Режим введения антагонистов ГнРГ
Цетротид
представлен в двух различных дозах:
- Cetrotide 0,25мг
- Cetrotide 3 мг
- Orgalutran 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза выведена эмпирически из многоцентрового клинического исследования (The Ganirelix Dose-finding Study Group.Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone ntagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod, 1998г)
- Однократного введения большой дозы (3мг), с продолжающимся эффектом действия препарата до 96 часов. При необходимости по истечении 96 часов вводятся поддерживающие дейли дозы 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза в 3мг выведена эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Olivennes F и соавт.,1995г, 1998г, 2001г.)
- Ежедневного введения минимальной дозы в 0,25мг, собственно, как и Оргалутран. Минимальная терапевтическая доза выведена также эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Diedrich K и соавт.,1994г.; Felberbaum R и соавт., 1996г.;Albano C и соавт., 1997г.)
Режим введения гонадотропинов
Классический протокол под прикрытием антагониста ГнРГ подразумевает, что введение гонадотропина начинается со 2-3 дня менструального цикла вплоть до дня введения триггера овуляции, с коррекцией ежедневной дозы по требованию. При этом с момента введения антагониста ГнРГ, при хорошей динамике роста фолликулов, увеличение дозы ФСГ не улучшает прогноз лечения (Propst AM, Bates GW и соавт., 2006г)
В целом, возможно три принципа использования гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:
- Фиксированный режим , подразумевает поддерживание постоянной дозой гонадотропинов в течение всего периода стимуляции. Считается, что удачно выбранная доза индуктора, не требующая коррекции вверх или вниз обеспечивает лучший прогноз лечения в пересчете на число качественных ооцитов, эмбрионов и частоту наступления клинической беременности. Несмотря на то, что это мнение не может пока считаться объективно проверенным, его все же придерживаются наибольшее число репродуктологов.
- Понижающий режим («шаг вниз/step down»), подразумевает высокую дозу индуктора овуляции на старте, с коррекцией вводимой дозы вниз, при необходимости. Такой режим стимуляции обеспечивает максимальный по численности и синхронности развития фолликулярный ответ за счет сверхвысоких концентраций ФСГ, что позволяет рекомендовать подход в группах пациенток сниженного фолликулярного резерва.
- Повышающий режим («шаг вверх/step up»), напротив, предполагает относительно низкие дозы гонадотропинов на старте протокола индукции, с возможностью значительного увеличения дозы в рамках скудного фолликулярного ответа. Данный подход обеспечивает максимальный контроль над когортой доминирующих фолликулов, следовательно- максимальные возможности для профилактики чрезмерного ответа и СГЯ. Недостатком понижающего режима является сокращение числа качественных, пригодных для оплодотворения ооцитов и увеличение количества фолликулов маленького диаметра на день назначения триггера овуляции.
Применение препаратов комбинированной оральной контрацепции (КОК) для подготовки к циклу индукции
При сопоставлении циклов с применением антагонистов ГнРГ, начатых в спонтанном менструальном цикле или после отмены КОК было отмечено, что в группе КОК удалось
достичь лучшей синхронизации фолликулярной когорты с большим количеством доминирующих фолликулов и меньшей вариабельностью средних диаметров от фолликула к фолликулу, что потребовало увеличения средней продолжительности стимуляции яичников, с более поздним началом введения антагониста ГнРГ, так как искомого диаметра (в этой работе > 13 мм) фолликулы достигали значительно позже (Fanchin R и соавт., 2003г). Однако данные из другого исследования продемонстрировали соизмеримые показатели частоты наступления клинической беременности независимо от факта использования КОК перед протоколом ВРТ (Shapiro DB, 2003г.).
Следует отметить, что отдельной темой в этом вопросе идут пациентки с СПКЯ. Как известно, сразу в ряде исследований ранее был отмечен повреждающий эффект избыточных концентраций ЛГ у таких женщин (Chappel, Howles, 1991г; Shoham и соавт., 1993г). Считается, что ЛГ способствует запуску
- атрезии, путем накопления избыточных концентраций андрогенов
- преждевременного возобновления мейотического созревания ооцита
- лютеинизации гранулезных клеток и нарушения взаимодействия их с ооцитом, нарушения созревания ооцита
В этой связи логичным кажется предложение обсудить необходимость предварительной подготовки к циклу ВРТ, пациенток с СПКЯ не только препаратами группы синтетайзеров инсулина, но и КОК, так как последние достоверно способствуют снижению уровня ЛГ на момент начала нового менструального цикла, следовательно пагубного воздействия высоких концентраций эндогенного ЛГ.
Зависимость от ЛГ активности в период стимуляции суперовуляции
Фоновая ЛГ активность- объемная тема, объединяющая не только уточнение понимания последствий угнетения выработки эндогенного ЛГ, а также взвешивание целесообразности и количества дополнительных подколок препаратов с ЛГ активностью во время контролируемой индукции овуляции.
В рамках данной дискуссии, прежде всего, полезно вспомнить ряд клинических ситуаций, где ЛГ либо отсутствует, либо биологически неэффективен. В частности, при синдроме гипогонадотропного гипогонадизма пациентки хотя и находятся в состоянии хронической ановуляции, но развитие доминирующего фолликула можно стимулировать экзогенным введением гонадотропинов. Замечено, что введение таким пациенткам только очищенного или рФСГ хотя и обеспечивает мультифолликулярный ответ, но характеризуется непропорционально низкими концентрациями эстрадиола в плазме, снижению толщины эндометрия, частоты овуляции, оплодотворения, количества доступных для эмбриотрансфера или криоконсервировации эмбрионов, при сопоставлении с пациентками, получающими ЧМГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). При этом добавление эстрадиола в группе ФСГ не улучшало прогноз по вероятности наступления беременности (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), что очевидно указывает на то, что основной дефект такой тактики реализуется не в нарушение качественных характеристик процессов пролиферации эндометрия, а именно в несостоятельность механизмов правильной подготовки зрелого ооцита. Другим показательным примером служат клинические случаи с первичной аменореей и бесплодием, обусловленные гомозиготной мутацией гена рецептора ЛГ. При этом так же регистрируются низкие концентрации эстрадиола, а при гистологическом исследовании яичников находят все стадии развития фолликула вплоть до больших антральных фолликулов (Latronico и соавт., 1996г; Toledo и соавт., 1996г).
В свете таких доводов уже не удивительно, почему необходимость присутствия лютеинизирующего гормона в период рекрутинга и развития доминирующего фолликула считается догмой репродуктивной эндокринологии (Fevold, 1941г; Short, 1962г), и поэтому исторически сложилось, что протоколы стимуляции яичников включали как ЛГ, так и ФСГ.
Однако непонятным по сей день остается вопрос комфортного количества ЛГ в плазме крови для обеспечения адекватного фолликулогенеза. Так, в публикации встречаются работы, где указывается, что всего <1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.
Однако противоречивость имеющихся у нас сведений, в том числе полученных в рамках клинических испытаний, хотя в целом и не отрицает потребность в ЛГ, как таковом, однако далеко не однозначно говорит о логике дополнительного использования препаратов с ЛГ активностью.
Так уже показано, что поголовное применение ЛГ в общей популяции пациенток характеризуется скорее негативными последствиями на прогноз лечения (Balasch J и соавт., 1996г.).
Так же нельзя считать обоснованной тактику дополнительного введения р-ЛГ в рамках протоколов на антагонистах ГнРГ в общей популяции пациенток, проходящих циклы ВРТ (Ludwig M и соавт.,2003г.; Cédrin-Durnerin I и соавт., 2003г.), однако для объективности нужно отметить, что в сопоставлении здесь участвовали только препараты рекомбинантного ЛГ, а не ЧМГ, как известно обладающие ЛГ активностью не только, а по правде сказать не столько из-за содержащегося в составе ЛГ, что теоретически может также иметь какое-то значение.
Несмотря на объективную сложность поставленного вопроса, в условиях отсутствия должного объема аналитической информации, все же большинство экспертов соглашаются, что подход должен быть дифференцирован, в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки (возраст, фолликулярный резерв, ответ яичников на индукцию, общий эндокринный статус и т.д.).
На практике многие репродуктологи не спешат полностью отказываться от ЛГ препаратов, как в длинном так и антагонист-протоколах, оставляя за ними свою индивидуальную нишу. Чаще всего препараты с ЛГ активность рекомендуются пациентам со скудным и неинтенсивным фолликулярным ответом, пациенткам приближающимся к закату репродуктивной активности. К слову сказать, эти рекомендации не могут пока считаться достаточно объективными.
Определение дня введения триггера овуляции
Замена ХГЧ агонистом ГнРГ
Детально рассматривая возможности антагонистов ГнРГ в обязательном порядке стоит упомянуть о дополнительных возможностях триггирования фолликулов, а именно о замене ХГЧ на агонист ГнРГ. Данный подход предполагает индукцию выброса собственного ЛГ- эффект всплеска. При формулировании этой концепции, предполагалось что тем самым цикл искусственной индукции фолликулярного роста вплотную приблизится по биохимическим процессам к естественному фолликулогенезу. Очевидно, что в раннюю бытность, когда балом правили агонисты ГнРГ такой алгоритм был не допустим в принципе.
За прошедшие годы накоплено большое количество обсуждений, затрагивающий этот момент индуцированного цикла. Выводы публикаций часто расходятся, но в целом в этом вопросе удалось сформулировать некоторые общие представления. Так, большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования агониста ГнРГ характеризуется снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества, правда последнее замечание остается дискуссионным моментом, так как в других работах зафиксировано, что число зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества в условиях триггирования агонистом, все же имеет тенденцию к сокращению. Еще более важный минус, выявленный в процессе широкой практики, который уже пожалуй обсуждается наиболее редко- это снижение частоты наступления клинической беременности (Griesinger G и соавт., 2006г.). Осознание этого факта не позволило внедрить поголовное использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции в циклах под прикрытием антагониста ГнРГ, оставив за этим подходом лишь малый сегмент угрожаемых по СГЯ из общей массы пациенток, проходящих лечение методом ЭКО. Подразумевая при этом, что логика ведения таких пациенток предполагает этапный алгоритм, включающий не только замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, получение ооцитов, но и последующую криоконсервацию развивающихся эмбрионов, с использованием их в крио-циклах конечного этапа. В своей работе Griesinger G и соавт., 2007г., продемонстрировали адекватность подобного подхода с хорошей кумулятивной частотой наступления беременности.
Останавливаясь более подробно на возможностях профилактики риска развития СГЯ у пациенток, проходящих индукцию суперовуляции с антагонистами ГнРГ, необходимо вспомнить ряд новаций. Так встречаются исследования, в которых авторы предлагают увеличивать дозу антагониста ГнРГ (de Jong D и соавт., 1998г), объясняя это тем, что более глубокое подавление выработки гонадотропинов, может быть более полезно с позиции снижения риска развития среднего и тяжелого СГЯ. В других работах авторы предлагают продолжать введение антагониста ГнРГ в течение длительного (до 7 дней) периода после введения триггера овуляции в циклах с последующей криоконсервацией эмбрионов. Однако такие подходы представляется спорным с позиции равновесия эффективность/стоимость, так как исключение риска прогрессирования СГЯ у пациенток в ант-ГнРГ протоколе практически гарантированно обеспечивается заменой триггера на агонист ГнРГ, обеспечивая уже само по себе адекватную профилактику риска среднего и тяжелого СГЯ, без увеличения стоимости и длительности цикла.
Поддержка лютеиновой фазы циклов с индукцией овуляции, прикрытых антагонистом ГнРГ
Осознание неполноценности второй фазы индуцированного цикла, с пониманием основных патологических механизмов, связанных с супрафизиологическими уровнями половых стероидов, в ответ на избыточную стимуляцию фолликулов, а также опосредованной через прямое действие препаратов для десенсетизации гипофиза и по принципу отрицательной обратной связи более резкое и ранее снижение уровней эстрадиола и прогестерона после переноса эмбрионов, побудило на практике рекомендовать поддерживающую гормональную терапию абсолютно каждой пациентке, проходящей лечение методом ЭКО. Появление в практике антагонистов ГнРГ, препаратов без длительного шлейфового эффекта на гипофизарную и яичниковую активность, сулило заманчивыми перспективами снижения необходимого объема поддерживающего гормонального лечения, в идеале с полным отказом от такового без потери эффективности цикла. Однако лечебная практика и здесь внесла свои коррективы, расставив все по своим местам. Уже совсем скоро всем стало ясно, что тезис, утверждающий об отсутствии глубокой неполноценности второй фазы индуцированного цикла при использовании антагонистов ГнРГ скорее маркетинговое, нежели клиническое утверждение. Дело в том, что антагонисты действительно не вызывают длительной супрессии гипофиза, следовательно не оказывают непосредственного негативного эффекта на функцию желтых тел, так как не вызывают длительного снижения выработки ЛГ после их отмены. Но, как оказалось, только лишь этого не достаточно, так как в среднюю лютеиновую фазу все равно происходит более ранее и скоротечное снижение активности желтых тел по механизму отрицательной обратной связи, вследствие ненормально высоких уровней половых стероидов в раннюю лютеиновую фазу индуцированного цикла. Проведенные в этом контексте исследования также подтвердили необходимость гормональной поддержки посттрансферного периода цикла индукции суперовуляции с использованием антагонистов ГнРГ (Albano C и соавт., 1998г, 1999г).
Альтернативные протоколы индукции овуляции с применением антагонистов ГнРГ.
Зависимость от массы тела
Известно, что ориентация в необходимой терапевтической дозе многих лекарственных препаратов производится по массе тела. Совершенно естественно, что после принятия минимальной терапевтической дозы исследовательские умы задались вопросом: «Какую роль в выборе оптимальной дозы может играть массы тела пациентки?». Ведь теоретически не удивительно, если окажется, что минимальная терапевтическая доза в 0,25мг в сутки может оказаться не адекватной для женщины с избытком массы тела и вместе с тем, излишней для женщины с дефицитом веса, тем более понимая, что между двумя этими женщинами довольной большая весовая разница и подходы к стимуляции, в частности потребность в гонадотропинах.
Проведенные исследования в отношении фармакокинетики цетрореликса показали, что препарат практически исчезает из плазмы крови и фолликулярной жидкости уже через несколько часов (Ludwig M и соавт., 2001г.), демонстрируя значения на границе чувствительности метода оценки. Однако проведенные клинические исследования, взвешивающие зависимость эффективности лечения от массы тела в рамках утвержденных дозировок не выявили корреляции (Engel J и соавт., 2002г).
Что касается ганиреликса, для этого лекарственного соединения была выявленная зависимость реальной эффективности от массы тела, и вынесена клиническая рекомендация о необходимости увеличения рекомендуемой дозы выше минимальной терапевтической, пациенткам с избытком массы тела.
Агонисты или Антагонисты?…Вот в чем вопрос!
Мощнейшее внедрение антагонистов в практику ВРТ началось на рубеже веков. Felberbaum R.E. и соавт., 2000г, одни из первых опубликовали объемные результаты своего опыта применения антагонистов ГнРГ (Цетротид в ежедневной дозе 0,25мг) в разных группах пациенток, проходящих лечение бесплодия в рамках технологии ЭКО. Проспективное многоцентровое исследование включало более 300 пациентов, дошедших до пункции фолликулов. Опираясь на статистически достойные достижения эффективности (доля ооцитов МII- 75%, частота оплодотворения- 59,2%, лечебный цикл завершился переносом эмбрионов в 92,2%, частота наступления клинической беременности на перенос эмбрионов- 23,6%), авторы фактически резюмировали, что данный подход ведения циклов ВРТ является не только допустимым, но и вполне приемлемым.
Однако практикующему врачу все же не достаточно знать, что препарат разрешен к использованию, ему важно понимать его реальную эффективность особенно по отношению к другим коммерчески доступным аналогам. Что же касается объективной полезности новых соединений, то ее можно было взвесить только в рамках прямого сравнения с имеющимися на данный момент лекарственными средствами. И логично, что в сравнении были сопоставлены новые протоколы с антагонистами ГнРГ и отработанные протоколы с агонистами ГнРГ, в частности с золотым стандартом подготовки доминирующих фолликулов, повсеместно распространенным длинным протоколом «С» на фоне агонистов ГнРГ.
Здоровье матери и ребенка
Конечным результатом проведенного лечения методами ВРТ в клинической репродукции человека принято считать даже не зачатие и процент наступления беременности, а рождение здорового ребенка. Совершенно естественно, что оценка любой рекомендации, в том числе и фармакологической в конечном счете производится с позиции не только эффективности, но и безопасности для пациентки и плода, а впоследствии матери и ребенка. К счастью, здесь оказалось без неожиданностей и для обоих антагонистов ГнРГ, широко используемых в повседневной практике не было выявлено какого либо негативного эффекта на здоровье матери и ребенка (Ludwig M и соавт., 2001г; Olivennes F и соавт., 2001г; Boerrigter PJ и соавт., 2002г; Kiminami A и соавт., 2003г).
Заключение
Одной из проблем экстракорпорального оплодотворения является фактор преждевременного наступления пиков выброса лютеинизирующих гормонов, приводящих к преждевременному созреванию яйцеклеток и их лютеинизации.
Это приводило к прерыванию около 20% программ экстракорпорального оплодотворения.
На сегодняшний день в рамках вспомогательных репродуктивных технологий, в схемах управляемого фолликулогенеза широко используются гормональные препараты, в частности, при индукции овуляции в циклах ЭКО применяются а-ГнРГ (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона). Подавление эндогенного лютеинизирующего гормона при помощи препаратов а-ГнРГ (агонистов гонадотропин-рилизинг гормона) снизило показатель прерванных циклов ЭКО до уровня 2%.
В соответствии с двухфазным механизмом действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в программах ЭКО используют “короткую” и “длинную” схемы. Схема длинного протокола с а-ГнРГ (агонистами гонадотропин-рилизинг гормона) на сегодняшний день для лечения бесплодия является наиболее предпочтительной. Благодаря эффекту десенсибилизации при использовании схемы длинного протокола обеспечивается нивелирование процесса преждевременной лютеинизации, что позволяет более гибко подходить к выбору времени введения препаратов (триггера овуляции), вызывающих овуляторный пик лютеинизирующего гормона, что способствует созреванию ооцита и готовности его к оплодотворению и последующей овуляции.
В программах ЭКО используют обычно несколько различных агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, цена, активность и способы введения которых различаются. Клинические исследования различных препаратов этой группы по сравнению эффективности подавления функции гипофиза, а также, по результатам ЭКО (частоте наступления беременности) различий не выявили. Однако, несмотря на отсутствие различий, использование препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), обладающих пролонгированным действием, вызывает повышенную потребностью в гонадотропинах и требуется более длительный период стимуляции.
Выбор лекарственной формы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) решается в настоящее время в пользу депонированных препаратов, что вызвано их способностью поддерживать в течение длительного времени в крови адекватную концентрацию активно действующего вещества и позволяет, тем самым, отказаться от необходимости назначения поддерживающих доз.
На фармацевтическом рынке в настоящее время агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) представлены несколькими препаратами:
- Лейпрорелин (люкрин-депо), США – 3,75/7,5 мг в/м.
- Золадекс–Великобритания - 6/10,8 мг п/к.
- Бусерелин-депо, Россия – 3,75мг в/м, интраназально.
- Диферелин (трипторелин), Франция – 3,75 мг в/м.
- Декапептил (трипторелин), Германия – 0,1-0,5 мг/сутки в/м.
На препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона цена варьирует в широких пределах. Следует лишь отметить, что на агонисты гонадотропин-рилизинг гормона отечественного производства (Бусерелин-депо), цена, при равной эффективности которого, существенно ниже по сравнению с зарубежными аналогами. Более подробную информацию о цене агонистов гонадотропин-рилизинг гормона можно получить в интернете на разных веб-ресурсах. Как правило, препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) широко представлены в аптеках при клиниках, работающих по программе ЭКО.
Начните свой путь к счастью - прямо сейчас!
Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, принадлежащие к группе гормональных препаратов, называются аналогами ГнРГ. К гонадотропин-рилизинг гормонам агонистам относятся Декапептил депо, Диферелин (трипторелин), Бусерелин (бусерелин), Люкрин (лейпрорелин). К группе гонадотропин-рилизинг гормонам антагонистам относятся Цетротид (Цетротерикс), Ганиреликс и пр.
Принцип действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона
Некоторые аналоги ГнРГ выпускаются в качестве назальных спреев, другие вводятся подкожно с помощью инъекций.
Ежедневные инъекции агонистов ГнРГ раздражают гипофиз, вызывая выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в большем количестве, чем обычно. В результате гипофиз прекращает выработку гормонов и, как следствие, происходит остановка овуляции.
Инъекции ГнРГ в качестве дополнительного лечения бесплодия с помощью ЭКО стали использовать сравнительно недавно. В то время как агонисты начинают действовать в течение нескольких дней, антагонисты действуют на организм практически сразу, блокируя воздействие ГнРГ на гипофиз. Препараты антагонисты останавливают производство ЛГ гипофизом на более длительный срок, поэтому не используются длительное время.
Почему используются агонисты и антагонисты ГнРГ
Использование ГнРГ в лечении бесплодия проводится для контроля яичников с помощью временного прекращения производства гормонов гипофиза.
Такие препараты как Бурселин, Декапептил и др. при лечении бесплодия используются:
- для контроля процесса овуляции во время проведения вспомогательных процедур, направленных на понижение деятельности гипофиза. После овуляции происходит стимуляция репродуктивной системы с целью производства качественных яйцеклеток для последующего оплодотворения,
- для продления времени овуляции во время процедуры оплодотворения.
Препараты агонисты и антагонисты, такие как Диферелин, Люкрин и другие, назначенные врачом, при необходимости могут остановить процесс овуляции и менструации. Агонисты необходимо принимать большее количество дней по сравнению с антагонистами.
Для контроля созревания яйцеклетки врачом может быть назначен длительный курс приема препаратов агонистов ГнРГ, что позволяет добиться высоких шансов наступления беременности и успешного вынашивания ребенка.
Побочные эффекты
Практически все лекарственные препараты имеют побочные эффекты. У некоторых людей они проявляются очень слабо, у других могут не проявляться вовсе. Возможные побочные действия и вероятность проявления каждого медицинского препарата могут быть обсуждены с врачом, который их назначает. Также возможные побочные эффекты всегда описываются в аннотациях к лекарственным препаратам.
Обычно выгоды от применения препарата являются более значимыми, чем возможные незначительные побочные эффекты, которые исчезают после приема лекарства. В случае если во время приема препарата пациента беспокоят побочные эффекты, необходимо сказать об этом врачу, но не принимать самостоятельное решение о прекращении приема лекарства.
Следует обратиться к врачу или вызвать скорую медицинскую помощь в случае, если возникло затрудненное дыхание, отек лица, губ, языка или горла.
Следует обратиться к своему лечащему врачу в случае, если наблюдается:
- быстрый или нерегулярный пульс
- боль в костях, мышцах, суставах
- тревожность, депрессия и другие изменения настроения
- кровотечение между менструациями
Общие побочные эффекты лекарственных препаратов Бусерелин, Декапептил, Диферелин и Люкрин включают:
- нерегулярный менструальный цикл или отсутствие менструаций
- приливы
- вагинальное жжение, зуд или сухость
- снижение сексуального желания
- истончение костей
- повышение жирности кожи или волос
- насморк или раздражение слизистой оболочки носа
Важно учитывать
При стимулировании овуляции во время лечения бесплодия с помощью препаратов агонистов и антагонистов увеличивается риск наступления многоплодной беременности, что несет некоторые опасности для матери и плода. В случае применения вспомогательных репродуктивных технологий, например, экстракорпорального оплодотворения, данный риск контролируется путем ограничения количества оплодотворенных яйцеклеток, которые помещаются в матку.
После того, как вы узнали, что беременны, не используйте лекарства без назначения врача, так как некоторые лекарственные препараты могут нанести вред плоду. Контрольные обследования являются важной составляющей лечения и безопасности матери и плода во время беременности. В случае возникновения проблем необходимо сразу вызывать врача.
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Структура
Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.
Синтез
Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.
Функции
ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.
Регуляция ФСГ и ЛГ
В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.
Нейрогормоны
ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .
Влияние на другие органы
ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .
Влияние на поведение
Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.
Медицинское применение
Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .
Половое поведение животных
Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .
Применение в ветеринарии
Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.
:Tags
Список использованной литературы:
Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.
Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.
Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.